Dysfonction endothéliale en transplantation: des mécanismes à la prévention
 

Investigateur Principal : Dr. Béatrice Charreau, PhD

INSERM, UMR1064, CRTI, Nantes

   

En transplantation d’organes, le développement de lésions vasculaires aboutissant au rejet du la greffe est une cause principale de la perte du greffon à long terme.

A l’origine de la vasculopathie d’allogreffe, les lésions causées aux cellules endothéliales (CE) par les anticorps dirigés contre le donneur (DSA) et l’activation de la voie du complément jouent un rôle important dans le rejet à médiation humorale (AMR).

Comprendre les mécanismes initiateurs des dysfonctions endothéliales et identifier des cibles moléculaires pour protéger l’endothélium et le greffon sont les deux objectifs du projet. Une de nos approches est de caractériser le rôle des molécules du HLA de classe I non classique (MICA et HLA-E) exprimées et régulées par les cellules endothéliales du greffon dans les réponses innées et allospécifiques.

Nos travaux en cours analysent le rôle du polymorphisme génétique de MICA et HLA-E dans l’alloimmunisation des receveurs, la réponse allogénique T et l’infection virale (CMV et BKV) postgreffe. Nous avons mis en évidence le rôle régulateur dans les CE vasculaires, de la voie Notch et d’une protéine adaptatrice, SH2B3, dans la signalisation intracellulaire associée au rejet. L’importance de ces voies de signalisation dans la survenue du rejet humoral chez les patients transplantés, l’implication respective des alloanticorps et du complément sont en cours d’analyse et devraient permettre d’identifier des marqueurs prédictifs du rejet et de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi les outils spécifiques, une collection de cellules endothéliales issues des donneurs et isolées au moment de la greffe est développée depuis 2005, elle contient plus de 130 cultures, correspondant à plus de 200 greffes de reins, stockées dans l’azote pour des études translationnelles.

Notre projet s’appuie sur un réseau de collaborations scientifiques locales (UMR982, EFS, Laboratoire de Virologie du CHU), nationales (Hôpital Saint-Louis et Necker à Paris, Université d’Angers) et internationales (Marcus Altfeld, Boston, Ben McFarland, Seattle). Un partenariat avec le laboratoire de phytochimie Sonas nous permet aussi de développer et de tester sur les fonctions endothéliales de nouvelles molécules bioactives à visée anti-inflammatoires et immunosuppressives. Notre groupe participe à 2 laboratoires d’Excellence (LabEx IGO, et LabEx Transplantex) et a reçu en 2012 et 2013 des subventions des Labex, de l’agence de la Biomédecine et de la société européenne de transplantation (ESOT).

   
   
 

a) Representative immunostaining for MICA and HLA-E on cultured human endothelial cell cultures

b) Influence of the genetic variant MICA A5.1 on the level of MICA expression on endothelial cell surface

c) Cellular localisation of the adaptor protein SH2B3 in endothelial cells

(from Devallière J. et Faseb J., 2012)