Tolérance Immune dans les modèles « petits animaux », concept translationnel en tolérance Immune
   

Investigateur Principal : Dr. Elise Chiffoleau, PhD

Inserm, UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes

 
   

L’étude des mécanismes d’induction et de maintien de la tolérance en transplantation nécessite la mise en place de modèles animaux afin de déterminer précisément le statut de tolérance et afin de valider les effets des molécules potentiellement intéressantes pour une application translationnelle. Notre institut contribue significativement dans ce domaine en ayant développé plusieurs modèles animaux pertinents et en transférant les observations expérimentales en des modèles pré-cliniques chez le primate ou clinique chez l’Homme.

D’autre part, nous utilisons ces modèles pour identifier des molécules qui pourraient prédire ou diagnostiquer le devenir d’une greffe chez le patient et aussi pour explorer la possibilité que certaines molécules identifiées dans le sang des patients opérationellement tolérants puisse jouer un rôle dans les processus de tolérance chez le rongeur.

Cette approche simultanée de “la paillasse à la Clinique” et de “la Clinique à la paillasse” de l’étude du développement du rejet chronique ou de la tolérance a ces dernières années été plutôt fructueuse et a donné lieu à l’identification de molécules ou de cellules régulatrices communes entre les modèles animaux et les patients. L’identification d’une signature moléculaire qui pourrait prédire le devenir du greffon représente une application clinique déterminante pour adapter le traitement immunosuppressif d’un patient : le diminuer dans le cas d’une signature de tolérance ou l’augmenter et le maintenir dans le cas d’une signature de rejet. Ainsi, notre approche translationelle part de modèles in vitro à des modèles in vivo chez le petit animal puis à des modèles pré-clinique chez le primate pour éventuellement développer des modèles cliniques chez l’Homme.

Par exemple, nous avons développé et caractérisé des modèles de greffes de cœur chez le rongeur de développement de rejet chronique (avec activation de LT et LB spécifiques) ou de vraie tolérance (avec un analogue de la deoxyspergualin). Ces modèles expérimentaux miment la situation observée en clinique c'est-à-dire un rôle important des LT et de la réponse anticorps dans le développement du rejet chronique. D’autre part, de façon intéressante, nous avons observé une augmentation de l’expression de gènes liés aux NK et LB et présentant un profil inhibé dans le sang des rats tolérants tout comme dans le sang des patients tolérants après arrêt de leur traitement immuno-suppresseur.

Ainsi, notre Institut a généré des modèles animaux importants pour décortiquer les mécanismes moléculaires de tolérance et de rejet afin d’identifier des outils d’immuno-intervention, et de les tester en tant que preuves de concept et également afin de cross-valider des observations faites en clinique. Notre ambition vise à intensifier cette confrontation entre les modèles expérimentaux “petits animaux” et la situation clinique comme moteur essentiel à des applications translationnelles.

  
   
  
 
Tolerance in animal models