Nouvelles stratégies anti-cytokines favorisant la tolérance immune en transplantation
   

Investigateur Principal : Dr Yannick Jacques

Inserm, UMR 892, CNRS UMR 6299, CRCNA, Nantes

   
   

L’IL-15, produite par les monocytes, macrophages, cellules dendritiques, épithéliales, endothéliales et stromales, est une cytokine clé impliquée dans le maintien et l'activation des lymphocytes T CD8 et des cellules NK. En transplantation, l’expression de l’IL-15 est significativement corrélée aux épisodes de rejet aigu, et il a été montré qu’elle joue un rôle important dans la phase aiguë de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) en activant et en soutenant la survie des effecteurs lymphocytaires T CD8 mémoires alloréactifs et des cellules NK. Le rejet chronique est associé à une forte sélection clonale des CD8 circulants, à la fois chez les rongeurs et chez l'homme. Le blocage des signaux de co-stimulation B7- CD28 ou CD40 -CD40L émousse les processus d'activation immunitaire T-dépendants tels que le rejet d'allogreffe, mais souvent ne parvient pas à induire une prise de greffe permanente. Le blocage de la co-stimulation ne peut pas agir directement sur l’expression de l’IL-15 car les cellules T n’en produisent pas. Comme le rejet résistant au blocage de la co-stimulation implique les lymphocytes T CD8 et que l’IL-15 est essentielle pour l'homéostasie et la prolifération des cellules CD8 ainsi que les cellules NK, différentes stratégies ont mis l'accent sur le ciblage du système IL-15/IL-15Rα pour favoriser la tolérance d'allogreffe. .

Sur la base de travaux antérieurs de notre équipe, nous avons conçu un nouvel antagoniste de l’IL-15, NANTIL15, qui est prédit inhiber un plus large éventail de cellules impliquées dans le rejet de greffe (lymphocytes T CD8, cellules NK ) que ne le font les antagonistes IL-15 déjà développés par d'autres laboratoires. Cet antagoniste a été produit et purifié en grandes quantités, et caractérisé d’un point de vue fonctionnel in vitro. Dans le modèle d'arthrite induite au collagène (CIA) chez les souris DBA/1, il réduit fortement le développement de la maladie inflammatoire, ce qui valide son intérêt potentiel comme agent thérapeutique.

Le principal objectif du projet est de déterminer l'efficacité de NANTIL15 dans des modèles animaux de transplantation. Pour ce faire, nous collaborons avec l'équipe 4 (Sophie Brouard) du laboratoire Inserm UMR1064 - ITUN qui a construit depuis des décennies une solide expertise dans ce domaine, y compris par la mise en place d'une plate-forme de modèles animaux de transplantation. Nous avons prévu d'abord de tester l'efficacité de NANTIL15 en monothérapie dans des modèles murins de transplantation de peau et de greffe d’îlots, avant de le tester dans des modèles de rats de transplantation cardiaque et rénale. 

Cibler la mémoire des lymphocytes T est également important pour permettre l'induction de tolérance et complémenter le blocage de co-stimulation, en particulier chez les patients ayant reçu de multiples transplantations et chez les patients vaccinés, la plupart des médicaments immunosuppresseurs ou inhibiteurs de co-stimulation n’ayant peu ou pas d'effet sur les cellules T mémoires. La chaîne réceptrice spécifique de l’IL-7 (IL-7Rα) est fortement exprimée par ces cellules T mémoires et notre partenaire de ITUN (équipe 4, Sophie Brouard ) a récemment mis en œuvre un programme de recherche visant à contrôler les cellules T mémoires en utilisant des anticorps monoclonaux contre l'IL-7Rα. Les résultats préliminaires montrent qu'un anticorps polyclonal de lapin anti-IL-7Rα utilisé seul peut prolonger la survie du greffon cardiaque chez le rat, et avoir une certaine efficacité sur la greffe d'îlots dans la combinaison C57BL/6 (H-2b) vers Balb/c (H-2d). Notre deuxième objectif est donc d'évaluer l'intérêt de la combinaison des stratégies antagonistes de l' IL-15 et de l’IL- 7, qui devrait se traduire par un effet synergique de blocage de l’homéostasie et la fonction des cellules mémoires. Les expériences seront réalisées avec ou sans agents bloquants de la co-stimulation et utiliseront un modèle d'homéostasie post-irradiation ainsi qu'un modèle de pré-immunisation chez le rat.

   
   
   
Antagonism of IL-15 action Cooperativity of cytokine action : Anti-cytokine synergistic approach