Utilisation de cellules dendritiques tolérogènes autologues en transplantation d’organe afin de réduire l’immunosuppression  
 

Investigateur Principal : Dr. Maria-Cristina Cuturi, MD

Inserm, UMR 1064, ITUN, CHU de Nantes

 

L’équipe dirigée par les Dr Cuturi et Josien de l’unité INSERM UMR 1064 (Nantes, directeur Dr Anegon) est spécialisée dans l’étude des cellules dendritiques et leur effet protecteur en allo-transplantation (Josien et al., J. Exp. Med., 1997 ; Pêche et al., Am. J. Transplant., 2005 ; Bériou et al., Transplantation, 2005). Une partie de ces travaux ont permis à l’équipe de développer une nouvelle approche pour réduire le rejet de greffe en administrant au receveurd’organedes cellules dendritiques tolérogènes autologues ou CD-Tol.

En effet, à l’heure actuelle, l’ensemble des groupes travaillant sur les cellules dendritiques tolérogènes en transplantation étudie l’effet de l’injection de cellules dendritiques tolérogènes du donneur ou du receveur chargées avec des antigènes provenant du donneur. Or, ces approches présentent de nombreux inconvénients pour une application à l’Homme. L’utilisation des CD-Tol non chargées apparaît comme une alternative innovante et prometteuse car ces cellules, administrées au moment de la transplantation, peuvent cibler à la fois les greffes de donneur vivant et cadavériques. De plus, le risque de sensibilisation du receveur est quasi inexistant.

La preuve de concept a été apportée dans un modèle d’allogreffe cardiaque chez le rat. Ainsi, il a été démontré que les CD-Tol sont capables de prolonger la survie du greffon (Pêche et al., Am. J. Transplant., 2005) et, combinées à un traitement immunosuppresseur suboptimal, d’induire l’acceptation indéfinie de la greffe de manière spécifique de l’antigène (Bériou et al., Transplantation, 2005). Afin de tester leur application clinique possible, les CD-Tol ont été administrées par intraveineuse à des singes Macaques (Moreau et al., en cours de publication). Le suivi de la réponse immunitaire réalisé avec la Plateforme Primate TSI-IHU n’a montré aucun signe de toxicité des CD-Tol chez les animaux traités. Des études fonctionnelles ont également permis de comprendre par quels mécanismes les CD-Tol orientent la réponse immunitaire vers la tolérance (Moreau et al., FASEB, 2009 ; Hill et al., Am. J. Transplant., 2011).

L’enjeu pour l’équipe est désormais de transférer le protocole de génération des CD-Tol de l’animal à l’Homme pour une application clinique. Afin que les CD-Tol soient conformes aux normes de qualité s’appliquant aux médicaments à usage humain (BPF), cette étape a été réalisée en collaboration avec la Plateforme de Développement et Transfert à la Clinique ainsi que l’Unité de Thérapie Cellulaire et Génique – TSI-IHU du CIC Biothérapies de Nantes (CHU de Nantes).  

Grâce aux travaux en immuno-intervention du groupe du Dr Cuturi, le CHU de Nantes a rejoint le consortium international du projet européen « The ONE Study - A unified approach to evaluating cellular immunotherapy in solid organ transplantation ». L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la sécurité de cellules hématopoïétiques régulatrices (Treg, Tr1, Mreg et CD-Tol) chez l’Homme en transplantation rénale de donneur vivant. Chaque produit de thérapie cellulaire sera administré dans le cadre d’essais cliniques monocentriques de phase I/II.

Le CHU de Nantes sera le premier à évaluer chez l’Homme l’immunothérapie à base de cellules dendritiques tolérogènes dans le cadre de la transplantation d’organe. Pour cela, l’équipe INSERM UMR 1064 travaille en étroite collaboration avec les différentes structures du CIC Biothérapies de Nantes.

   
   

Cinical application - The ONE Study cell therapy trial at Nantes hospital.

Circulating monocytes are purified from blood sample by elutriation seven days before the graft. Tol-DC are derived from monocytes during 6 days at the UTCG platform (Unit of Cell and Gene Therapy) of Nantes hospital. At the end of cell differentiation, or the day before the graft, Tol-DC are injected by intravenous (i.v.) route to the recipient. Patients will be treated also by a minimized immunosuppressive regimen.